Lijekovi u trudnoći
Studije o potrošnji lijekova u trudnoći pokazuju da 80-99% trudnica uzima lijekove, i to prosječno od 4 do 7 lijekova. Većina lijekova može proći kroz posteljicu, pa tako može imati i štetno djelovanje na embrio i fetus

   Osjetljivo razdoblje trudnoće
   Kako lijek može djelovati na plod?
   Lijekovi za liječenje epilepsije
   Antibiotici
   Lijekovi protiv zgrušavanja krvi (antikoagulansi)
   Sedativi
   Analgetici
   Antipsihotici, antidepresivi, litij
   Lijekovi za liječenje povišenog krvnog tlaka
   Lijekovi za liječenje akni (retinoidi)
   Lijekovi za liječenje poremećaja rada štitnjače
   Kome se obratiti?

Normalna učestalost malformacija u trudnoći je oko 3%. Uzrok malformacija nepoznat je u 70%, a lijekovi, kemikalije i zračenje čine 2% uzroka. Budući da je oko 50% trudnoća neplanirano, postoji mogućnost izloženosti fetusa teratogenom lijeku (lijek koji uzrokuje urođene malformacije djeteta.).
Tijekom prva tri mjeseca trudnoće treba izbjegavati primjenu bilo kojeg lijeka. Pri izboru lijeka, liječnik će se odlučiti za lijekove koji su do sada puno propisivani u trudnoći i za koje se pokazalo da su uglavnom neškodljivi. Takvim će lijekovima uvijek dati prednost pred novim, ili neispitanim lijekovima. Također, uvijek treba primijeniti najmanju djelotvornu dozu.
Zbog nedovoljnog znanja trudnicu se može uputiti na nepotreban pobačaj ili može doći do nepropisivanja potrebnog lijeka. Potreban je oprez i kod uzimanja lijekova bez recepta (lijekova koji su u ljekarni u slobodnoj prodaji, tzv. OTC lijekovi).

Osjetljivo razdoblje trudnoće

Vrsta malformacija ovisna je o organu koji se najintenzivnije razvija upravo u vrijeme primjene teratogena. U stadiju kada se jajna stanica intenzivno dijeli prije ugnježđenja u maternicu, a to traje 10-14 dana nakon oplodnje, embrio reagira principom "sve ili ništa", što znači da umire (dolazi do menstruacije ili se oštećene stanice nadomjeste novim još nediferenciranim stanicama). Nakon toga slijedi faza organogeneze (15. - 60. dan trudnoće) koja je najosjetljivije razdoblje za pojavu većine anomalija.
Tipične manifestacije teratogeneze su smrt fetusa, zastoj rasta, nepravilan razvoj organa te razvoj karcinoma kasnije u životu. Mehanizam teratogenog učinka nije jasan i vjerojatno je pod brojnim utjecajima.
Lijek može imati sekundarni, indirektni učinak na fetus, može djelovati s prolazom kisika i hranjivih tvari, ali može imati i direktni učinak na procese diferencijacije u fetalnome tkivu.
Valja napomenuti da značajan teratogeni potencijal imaju opojne droge, nikotin i alkohol.

Kako lijek može djelovati na plod?

Lijekovi koji se koriste tijekom trudnoće mogu kroz posteljicu doći i do djeteta iako odgovor djeteta na primijenjenu dozu lijeka može biti različit. Razlike u djelovanju lijeka na fetus ovise o sljedećim faktorima:

    * prirodi samog lijeka, radi li se o sedativima (npr. benzodiazepinima) ili psihostimulusima (npr. amfetaminim),
    * kako često se lijek primjenjivao i u kojoj dozi,
    * je li se koristio jedan ili više lijekova.
    * svako dijete kao jedinstvena osoba ima svoj vlastiti odgovor na primijenjeni lijek.


Razlog zašto djeca različito reagiraju još nije poznat. Trudnice mogu koristiti isti lijek u istoj dozi kroz isti vremenski period, a djeca će imati različiti odgovor.
Osim smrti fetusa i nepravilnog razvoja organa može doći do zastoja rasta, povećane učestalosti preranih poroda, često i šest tjedana prije predviđenog termina poroda. Ta djeca imaju poteškoće s disanjem te su mnogo osjetljivija na infekcije. Za vrijeme trudnoće, kad se zna da je majka uzimala potencijalno štetne lijekove ili alkohol, razvoj djeteta treba pratiti na češćim kontrolama, često uz pomoć ultrazvuka.
Vrijednost ispitivanja teratogenog učinka na životinjama ograničena je, ali se ne može zanemarivati. Klinička ispitivanja lijekova u trudnica nisu izvodiva iz etičkih razloga. Vrlo su korisni i objavljeni radovi o slučajevima kada su trudnice ne znajući da su trudne uzimale neki lijek ili su zbog svoje bolesti morale uzimati određeni lijek usprkos riziku štetnosti za plod koji taj lijek eventualno ima.
Najpoznatija je FDA (FDA - Food and Drug Administration - Američka uprava za hranu i lijekove) klasifikacija (kategorije rizika A, B, C, D, X) lijekova u trudnoći koja je temeljena na podacima iz kontroliranih studija u žena i studija provedenih na životinjama.

Lijekovi za liječenje epilepsije

Trudnice s epilepsijom čine oko 0.5% svih trudnica, a uz adekvatnu skrb njih 95% ima povoljan ishod trudnoće.
Fenitoin, valproat, karbamazepin i fenobarbiton imaju FDA kategoriju rizika D. Rizik od nastanka malformacija raste s obzirom na broj antiepileptika (1 antiepileptik - rizik 3%, 2 antiepileptika: 5%, 3 antiepileptika: 10%, a 4 rizik >20%).
Jedan od mogućih mehanizama je sniženje koncentracije folne kiseline u serumu do 90%. Tri mjeseca prije oplodnje i tijekom I. trimestra trudnoće treba uzimati folnu kiselinu u dozi od 5 mg na dan kako bi se spriječila malformacija neuralne cijevi. Zbog indukcije nih a} također dovode do smanjenja K zbog čega ga tijekom zadnja četiri tjedna trudnoće trudnice trebaju dobivati u dozi od 10 mg na dan, a neposredno nakon porođaja 1 mg parenteralno.
Novi antiepileptici nemaju antifolatni učinak, ali nema dovoljno podataka o sigurnoj primjeni u trudnoći.

Antibiotici

Antimikrobni lijekovi često se koriste tijekom trudnoće. Jedan dio antimikrobnih lijekova ide u kategoriju rizika B što znači da je njihova primjena u trudnoći sigurna (penicilini, cefalosporini, aztreonam, klindamicin, metronidazol, nitrofurantoin, sulfonamidi, eritromicin, azitromicin). Ukoliko je u trudnoći potrebno uzimati antimikrobne lijekove trebalo bi se odlučiti za neki iz ove grupe.
Antibiotici svrstani u kategoriju rizika C (kloramfenikol, ciprofloksacin, ofloksacin, moksifloksacin, klaritromicin, trimetoprim, kotrimiksazol, vankomicin C) treba dati samo ako potencijalna korist opravdava mogući rizik za fetus.
Lijekovi iz skupine rizika D (tetraciklini, aminoglikozidi) za koje postoje dokazi humanog fetalnog rizika ne bi se trebali uzimati tijekom trudnoće osim ako prema procjeni liječnika korist od primjene lijeka može opravdati mogući rizik.

Lijekovi protiv zgrušavanja krvi (antikoagulansi)

Zbog svoje velike molekule heparin ne može proći kroz placentu, te je lijek izbora kod trudnica koje trebaju antikoagulantnu terapiju (npr. varfarin ima teratogeni učinak i ne smije se davati u trudnoći). Niskomolekularni heparini također imaju kategoriju rizika B u trudnoći i mogu se primijeniti prema indikaciji.

Sedativi

Novije epidemiološke studije nisu potvrdile teratogenost diazepama (benzodiazepina) u trudnoći. Napominjemo da se benzodiazepini u nas vrlo često i neopravdano propisuju trudnicama, u neadekvatnoj indikaciji. Oni mogu dovesti do ovisnosti novorođenčeta.

Analgetici

Paracetamol nema štetno djelovanje u trudnoći (kategorija B), te je lijek izbora za snižavanje temperature i liječenje blagih bolova u trudnoći. Ostali nesteroidni antireumatici (npr. diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, piroksikam) također imaju kategoriju B u I. i II. trimestru trudnoće, ali u III. trimestru imaju kategoriju D jer mogu dovesti do preranog zatvaranja ductusa Bottali, te se ne smiju primjenjivati u trećem trimestru.

Antipsihotici, antidepresivi, litij

Neki antipsihotici imaju kategoriju rizika C, dok drugi imaju kategoriju B. Većina antidepresiva ima kategoriju C, a triciklički antidepresivi mogu dovesti do sindroma sustezanja novorođenčeta. Litij (kategorija D) može uzrokovati srčane anomalije zbog čega je potrebno praćenje ultrazvukom.

Lijekovi za liječenje povišenog krvnog tlaka

U liječenju hipertenzije apsolutno su kontraindicirani ACE inhibitori i antagonisti AT1-receptora. Neki izvori navode i kontroverznu primjenu beta-blokatora, Ca antagonista i diuretika. Stručnjaci se još uvijek ne slažu oko toga treba li liječiti umjerenu i blagu hipertenziju jer može doći do zastoja fetalnog rasta neovisno o tipu hipertenzije, grupi antihipertenziva ili trajanju terapije. No svakako treba liječiti tešku hipertenziju (sistolički tlak 170mm Hg i/ili dijastolički tlak 110 mmHg )
Potrebne su daljnje studije koje bi razjasnile učinak antihipertenzivne terapije na fetalni rast.

Lijekovi za liječenje akni (retinoidi)

Retinoidi su apsolutno kontraindicirani u trudnoći. Liječenje treba početi nakon menstruacije, uz negativni test na trudnoću, informirani pristanak, dvije vrste kontracepcije tijekom liječenja i 1 mjesec nakon završetka terapije izotretinoinom, a 3 godine nakon završetka terapije acitretinom. Test na trudnoću treba ponavljati mjesečno. Isto tako ne smije se davati krv tijekom navedenog razdoblja.

Lijekovi za liječenje poremećaja rada štitnjače

Iako tireostatici propiltiouracil i metimazol imaju kategoriju D, moraju se primijeniti kod hipertireoze u trudnoći, jer sama hipertireoza ima veću učestalost malformacija nego navedeni lijekovi (7% i 3%). Metimazol rijetko može dovesti do lokaliziranoga urođenog defekta kože lubanje (aplasio cutis congenita) koji obično spontano zarasta. Oba su lijeka jednako učinkovita, prednost metimazola je mogućnost uzimanja 1-2x na dan, za razliku od propiltiouracila (3x na dan), što omogućava bolju suradljivost.

Kome se obratiti?

Budući da lijekovi mogu djelovati štetno na plod u bilo kojem razdoblju trudnoće, pri izboru lijeka liječnik se treba odlučiti za lijekove koji su dosad puno propisivani u trudnoći i za koje se pokazalo da su neškodljivi. Važno je znati da se malformacije javljaju u 3% trudnoća bez obzira je li trudnica uzimala lijekove tijekom trudnoće ili nije uzimala.
Propisivanje lijekova u trudnoći vrlo je važno područje farmakoterapije kojim se kod nas bave posebno klinički farmakolozi




FDA kategorije rizika lijekova u trudnoći

Lijek   Trimestar trudnoće   Učinak na fetus i novorođenče
ACE inhibitori   II. i III.   oštećenje bubrega, slabiji razvoj kostiju lubanje
amfetamin   I, II, III.   multiple anomalije, slabije učenje
androgeni   II, III.   maskulinizacija ženskog fetusa
antikolinergici   III.   zapetljaj crijeva neposredno nakon poroda
antidepresivi (triciklički)   III.   sindrom sustezanja novorođenčeta
barbiturati   I, II, III.   ovisnost
fenobarbiton   I, II, III.   srčane greške, rascjep usne, nepca, genitourinarnog trakta
busulfan   I, II, III.   razne malformacije, smanjena porođajna težina
ciklofosfamid   I.   razne malformacije
citarabin   I, II.   razne malformacije
diazepam   I, II, III.   ovisnost
dietilstilbestrol   I, II, III.   vaginalna adenoza i adenokarcinom, genitourinarni defekti
fenitoin   I, II, III.   fetalni hidantoinski sindrom
heroin   I, II, III.   ovisnost
jodid   I, II, III   struma, hipotireoza
karbamazepin   I.   defekt neuralne cijevi
klorpropamid   I, II, III.   produženo razdoblje niske koncentracije glukoze
klomipramin   III.   pospanost, slabiji tonus mišića, cijanoza, niska tjelesna temperatura
kokain   I, II, III.   spontani pobačaj, prijevremeno ljuštenje posteljice, prijevremeni porođaj, infarktmozga, slabija sposobnost učenja
litij   I.   srčane anomalije
metadon   I, II, III   ovisnost
metotreksat   I.   multiple anomalije
metimazol   I, II, III.   hipotireoza, prirođeni defekt kože
organska otapala   I.   multiple anomalije
mizoprostol   I.   nepravilni razvoj i funkcija pojedinih moždanih živaca
nesteroidni antireumatici NSAR   III.   konstrikcija ductusa Botalli- prerano zatvaranje prije poroda, moguć razvoj plućne hipertenzije u novorođenčetanekrotizirajući enterokolitis
penicilamin   I.   cutis laxa (prekomjerna rastezljivost kože), druge anomalije
propiltiouracil   I, II, III.   urođena. struma, hipotireoza
retinoidi (etretinat, acitretin, izotretinoin)   I, II, III.   multiple anomalije
streptomicin   I, II, III.   oštećenje slušnog i statičkog moždanog živca
tamoksifen   I, II, III.   povećan rizik od spontanog pobačaja ili fetalnog oštećenja
tetraciklini   I, II, III.   diskoloracija i defekti zuba, poremećaj koštanog rasta
talidomid   I.   fokomelija nerazvijenost udova), malformacije unutarnjih organa
trimetadion   I, II, III.   multiple malformacije
valproat   I, II, III.   malformacije neuralne cijevi
alkohol   I, II, III.   fetalni alkoholni sindrom, neurorazvojni defekti
varfarin   I, II, III.   hondrodisplazija, hipoplazija septuma nosa, rizik od krvarenja
pušenje (nikotin)   I, II, III.   intrauterini zastoj rasta, prijevremeni porođaj, sindrom iznenadne smrti